Het regeneratieve vermogen

In het geval van veel neurologische of psychiatrische aandoeningen is er sprake van beschadigd weefsel en afgestorven hersencellen. En ook tijdens het normale verouderingsproces vindt er sterfte van hersencellen plaats. Het is al langere tijd de vraag of ons brein zelf over het regeneratieve vermogen beschikt om nieuwe hersencellen aan te maken. En als dit inderdaad waar blijkt te zijn, hoe zouden we dit dan kunnen beïnvloeden in het geval van ziekte of veroudering? Deze vraagstukken hebben de aandacht getrokken van neurowetenschappers en leiden tot grote controverse binnen het veld. Hoe kan het toch dat we hier geen eenduidig antwoord op kunnen vinden?

Eerdere studies waarbij delende cellen werden gelabeld lieten zien dat er inderdaad nieuwe cellen kunnen ontstaan in de hippocampus van ons brein, een structuur die een belangrijke rol speelt bij leren en geheugen, en ook ernstig aangetast is bij de ziekte van Alzheimer. Latere studies spreken deze resultaten weer tegen en kunnen geen nieuwe cellen in dit gebied aantonen. Recentelijk is gebleken dat deze ogenschijnlijke verschillen waarschijnlijk ontstaan door technische problemen. Hierdoor blijkt het moeilijk te zijn om de juiste conclusies te trekken over het regeneratieve vermogen van onze bovenkamer.

Nieuwe technieken

Recente ontwikkelingen in single-cell transcriptomics-technologieën hebben waardevolle inzichten opgeleverd in de verschillende celtypen die te vinden zijn in menselijke hersenen van overleden doneren met hersenziektes. Naast het identificeren van specifieke celtypen kan er met single-nucleus RNA sequencing ook gekeken worden naar specifieke genexpressieprofielen om de complexiteit in de cellen van de hippocampus te ontrafelen.

De komst van single-cell transcriptomics-technologieën werd aanvankelijk gezien als het wondermiddel voor het oplossen van controverse in het veld. Toch laten studies tegenstrijdige resultaten zien: twee studies lieten inderdaad neurale stamcellen zien, terwijl een derde studie geen neurogene populaties kon detecteren. Betekent dat dat deze methode er weer niet in slaagt om dit grote mysterie op te lossen? Zullen we uiteindelijk in staat zijn om deze technische uitdagingen te overwinnen en de tegenstellingen te verklaren?

Technische issues

De onderzoekers waarschuwen dat de analyse en interpretatie van eerdere onderzoeken onjuist kunnen zijn door specifieke problemen die vragen om conceptuele, methodologische en computationele aanpassingen. Door eerder gepubliceerde datasets opnieuw te analyseren, heeft het team een reeks specifieke uitdagingen onderzocht die bijzondere aandacht vereisen en veel baat zouden hebben bij een open discussie in het veld.

Giorgia Tosoni: ‘We hebben eerder gepubliceerde single-cell-transcriptomics studies geanalyseerd en een meta-analyse uitgevoerd om te beoordelen of we het ontstaan van nieuwe cellen op betrouwbare wijze kunnen vaststellen bij onder andere muizen en mensen. Het neurogene proces bij volwassen muizen is zeer goed gekarakteriseerd en we kennen de profielen van de verschillende betrokken celpopulaties. Dit zijn eigenlijk dezelfde moleculaire en cellulaire handtekeningen die op grote schaal in het veld zijn gebruikt om het ontstaan van nieuwe cellen in het menselijk brein te identificeren. Vanwege verschillende evolutionaire aanpassingen zouden we echter verwachten dat de neurogenese tussen muizen en mensen anders zal zijn. We hebben gekeken naar de markers voor elk celtype en de mate van markeroverlap tussen de twee soorten. We vonden weinig tot geen overlap tussen muizen en mensen. Misschien zijn deze door muizen afgeleide markers dus wel helemaal niet geschikt voor het menselijke brein.’

‘We ontdekten ook dat dergelijke studies voldoende statistische power vereisen: als regeneratie van neuronale cellen plaatsvindt in het volwassen menselijke brein, verwachten we dat dit vrij zeldzaam zal zijn. Er moeten dan ook voldoende cellen meegenomen worden in de analyse om die schaarse, vermoedelijk neurogene populaties te kunnen identificeren. Daarnaast zijn andere parameters belangrijk, zoals bijvoorbeeld de kwaliteit van de monsters. De tijd tussen het overlijden van de donor en de verdere verwerking is eveneens cruciaal, aangezien de kwaliteit van het weefsel en de resulterende data na verloop van tijd afnemen.’

Reproductie is key

Dilara Ayyildiz: ‘Deze nieuwe technologieën bieden, mits op de juiste manier toegepast, een unieke kans om de regeneratie van de hippocampus in het menselijk brein in kaart te brengen en te onderzoeken welke celtypen mogelijk het meest vatbaar zijn voor therapeutische interventies bij veroudering, neurodegeneratieve en neuropsychiatrische ziekten. Reproduceerbaarheid en consistentie zijn echter essentieel. Tijdens het uitvoeren van de analyse realiseerden we ons dat sommige ogenschijnlijk kleine, maar zeer kritische details en parameters een grote invloed kunnen hebben op de resultaten en dus de interpretatie van de gegevens kunnen beïnvloeden.’

‘Een nauwkeurige rapportage van alle parameters is dan ook essentieel om deze single-cell-transcriptomics-experimenten en hun analyse reproduceerbaar te maken. Nadat we deze eerdere studies opnieuw hadden geanalyseerd, realiseerden we ons dat de schijnbare controverse in het veld eigenlijk misleidend kan zijn: op basis van deze resultaten denken we juist dat er misschien meer is waar we het over eens zijn dan eerder werd gedacht.’

Bron: Neuron herseninstituut.nl